Dalam praktiknya, Perdana Menteri bertanggung jawab kepada Badan Pekerja Komite Nasional Indonesia Pusat (KNIP) atau Dewan Perwakilan Rakyat Sementara (DPRS) dan harus berkonsultasi dengan Presiden sebelum membuat keputusan besar. Jika Perdana Menteri datang ke dalam konflik dengan KNIP atau Presiden, yang lain bisa dipilih.
Sutan Sjahrir - Era Perjuangan Kemerdekaan
Amir Sjarifoeddin
Mohammad Hatta
Soesanto Tirtoprodjo
Abdul Halim
Muhammad Natsir - Era Demokrasi Parlementer
Sukiman Wirjosandjojo
Wilopo
Ali Sastroamidjojo
Burhanuddin Harahap
Ali Sastroamidjojo
Djuanda Kartawidjaja
Soekarno - Era Demokrasi Terpimpin
Soeharto - Ketua Presidium
Djuanda Kartawidjaja - Menteri Pertama
Pada 5 Juli 1959, Soekarno mengeluarkan Keputusan Presiden yang menyatakan bahwa, karena ketidakmampuan Konstituante untuk mencapai mayoritas dua pertiga, UUD 1945 akan diberlakukan kembali, ini dihapus landasan konstitusional bagi kantor Perdana Menteri. Namun, pada tanggal 9 Juli tahun yang sama, Sukarno mengambil jabatan Perdana Menteri selain Kepresidenan, kemudian menggunakan kalimat "Saya Menteri Presiden dan Perdana" sebagai pesan yang dominan dalam pidato-pidatonya setelah kudeta yang gagal terhadap pemerintah pada tahun 1965 dan pelepasan dokumen mentransfer semua kekuatan politik untuk Soeharto, Soekarno kehilangan gelar Perdana Menteri bersama-sama dengan Presiden tersebut.